Этиология наследственных патологий. Общий патогенез наследственных заболеваний

Наследственные болезни возникают вследствие изменения наследственного аппарата клетки (мутаций), которые вызываются лучевой, тепловой энергией, химическими веществами и биологическими факторами. Ряд мутаций вызывается генетическими рекомбинациями, несовершенством процессов репарации, возникает в результате ошибок биосинтеза белков и нуклеиновых кислот.

Мутации затрагивают как соматические, так и половые клетки. Различают геномные, генные мутации и хромосомные аберрации. Поскольку патогенез наследственных заболеваний во многом определяется характером мутационного изменения, стоит рассмотреть мутации более подробно.

Геномные мутации - это изменение плоидности, обычно увеличение: триплоидия, тетраплоидия. У человека полиплоидия обычно с жизнью несовместима.

Хромосомные аберрации - это изменение структуры хромосом: делеция (отрыв части хромосомы), инверсия (поворот чачти хромосомы на 180 0), транслокации (перемещение части одной хромосомы на другую) и др. Изучение хромосомных аберраций стало более доступно после разработки метода дифференциальной окраски хромосом. Хромосомные аберрации, как правило, приводят к менее тяжелым дефектам организма по сравнению с моносомией или трисомией по целой хромосоме.

Генные мутации вызываются изменением структуры ДНК. Это приводит к нарушению синтеза полипептидных цепей белковых молекул, структурных, транспортных белков или белков-ферментов. Почти половина наследственных заболеваний - это следствие генных мутаций.

Мутации бывают спонтанные и индуцированные. Спонтанные мутации возникают примерно с частотой 10 -15 и 10 -10 на ген в течение 30 лет. Спонтанные мутации имеют большое значение для эволюции, многие из них подхватываются отбором. Индуцированные мутации вызываются лучевой, тепловой и механической энергией, а также химическими веществами, в том числе и медикаментозными средствами, и некоторыми биологическими факторами.

При мутациях возникают разнообразные изменения молекулы ДНК:

• 1. Замена одного аналогичного азотистого основания другим (транзиции);
• 2. Изменение числа нуклеотидов;
• 3. Инверсии - повором участка ДНК на 180 0 ;
• 4. Транслокация - перенос одного участка ДНК на другой;
• 5. Транспозиция - внедрение в геном разнообразных «прыгающих» генов или вирусов и вирусоподобных элементов.
• 6. Химическая модификация азотистого основания, одно- или двунитчатый разрыв ДНК, образование их поперечных сшивок.

В клетке имеется несколько защитных систем, препятствующих развитию первичного повреждения ДНК и реализации его в мутацию. Прежде всего это система антиоксидантной защиты, которая снижает концентрацию свободных радикалов в клетке. Сюда входят раздичные ферменты, эндогенные и экзогенные антиоксиданты и антерадикальные соединения и т.п. Эта система антиоксидантной защиты предохраняет генетически важные молекулы от повреждения свободными радикалами и другими химически активными соединениями. После того как первичное повреждение ДНК осуществилос, включаются сложные процессы репарации - фотореактиыация, эксцизионная, пострепликационная, SOS-репарация и другие, еще малоизученные или совсем неизвестные механизмы восстановления клетки и генетической нуклеиновой кислоты. Если повреждение не устранено, в действие вступает система промивоинформационной защиты, задача которой - нейтрализовать дейсвие измененной информации. В случае прорыва одного барьера не пути реализации первичного повреждения в мутацию задействуются другие механизмы антимутационных барьеров. Назовем некоторые из них. Во-первых, это все механизмы, обеспечивающие надежность биологических систем: дублированность клеточных структур, наличие обходных метаболических путей, особая организация генетического кода и аппарата синтеза белков. Во-вторых, если произошла замена аминокислоты в полипептидной цепи балка, то при этом имеет значение сохранение гидрофильного или гидрофобного характера новой аминокислоты, влияющего на сохранение третичной - глобулярной - структуры белковой молекулы. Примерно при 1/3 всех аминокислотных замен сохраняются пространственная структура глобулярных белков и их биологическая функция - потенциально мутационное первичное повреждение ДНЕ гасится, нейтрализуется.

Антимутационные барьеры клетки и организма многочисленны и разнообразны, они еще не до конца изучены. Они позволяют человеку жить во враждебном мире мутагенных факторов.

Генные мутации обычно не сопровождаются изменением формы хромосом, поэтому в световом микроскопе их заметить невозможно.

Они проявляются в изменении признаков организма вследствие синтеза измененных белков ферментов или структурных или регуляторных белков. В результате мутации активность фермента может изменяться - повышаться или понижаться. Степень изменения активности фермента зависит от места мутации в соответствующем гене и величине дефекта. Поэтому в улинической картине выраженность наследственных заболеваний всегда разная, хотя дефектный ген один и тот же. Кроме того, наблюдается разная выраженность нормального и измененного аллеля пределенного гена. У человека набор зромосом и соотвественно генов диплоидный. Мутации обычно затрагивают один из двух аллелей одного и того же гена. В результате возникает гетерозиготность. Фенотип таких гетерозигот определяется взаимодействием соответствующих аллелей и генетического или эпигенетического поля, создаваемого всеми другими генами во взаимодействии со средой. Молекулярные механизмы некоторых наследственных заболеваний, вызываемых генной мутацией, более или менее уже изучены. Такие наследственные заболевания получили название молекулярных.

Доминантные мутации. Наследственная патология

Явление отбора имеет место и среди соматических клеток. Мутировавшие соматические клетки, в том числе раковые, устраняются с помощью механизмов иммунного надзора, поэтому применение иммунодепрессантов иногда способствует образованию опухолей.

В старческом возрасте (иммунодефицит) возникает понижение устойчивости организма к мутагенным воздействиям, что обусловливает появление мутаций, способствующих развитию опухолей.

Консерватизм наследственности индивида поддерживается не только механизмами стабилизирующего отбора, но и антимутационными механизмами. Антимутационные механизмы защищают генетический аппарат клетки; на уровне генов действуют обратные мутации, восстанавливающие считывание мутировавших участков, мутировавшиеся участки устраняются с помощью особых ферментов, восстанавливающих исходное состояние по комплементарной нити ДНК, и др.

На клеточном уровне функционируют анти-перекисные и антирадикальные механизмы (каталаза, пероксидаза, система глутатиона, супероксиддисмугаза).

Экспериментально показано, что блокирование каталазы цианистым калием увеличивает частоту мутаций. В организме происходит разрушение мутагенных продуктов, попадающих в него, неспецифическими оксидазами печени; гидроксилируются и окисляются пестициды, алкилирующие соединения и др..

Наследственная патология - это расстройства жизнедеятельности организма, возникающие в результате нарушений генотипа (наследственной информации) и, как правило, передающиеся по наследству. В основе данной патологии лежат генеративные мутации; так как мутации могут приводить к внутриутробной гибели плода (летальные мутации), смерти индивида до полового созревания (сублетальные мутации) или бесплодию (гипогенитальные мутации), не все патологические гены, имеющиеся в генотипе индивида, могут быть переданы в последующие поколения.

Наследственная патология у индивида проявляется в форме наследственных заболеваний и предрасположенности к тем или другим болезням. Поскольку наследственная патология обычно проявляется в относительно ранний период после рождения, с практической точки зрения крайне важно различать наследственную и врожденную патологию.

Наследственная патология как часть общей патологии изучает наиболее существенные закономерности, которые лежат в основе наследственных болезней и их групп. При изучении наследственных болезней общая патология базируется и на данных биологии, генетики и клинической генетики, рассматривая роль наследственных факторов в возникновении, развитии и исходе болезней человека, т. е. в нозологии.

Причины наследственной патологии. Условия возникновения наследственной патологии

Наследственная патология возникает под влиянием мутагенных воздействий (мутагенов), т.е. таких экзогенных и эндогенных факторов, которые вызывают изменения генотипа. Выделяют спонтанные и индуцированные мутации. Спонтанные мутации возникают под влиянием обычных, фоновых, воздействий, а индуцированные мутации появляются при действии патогенных агентов. По своей природе мутагены могут быть физическими, химическими и биологическими.

Физическими мутагенами являются коротковолновые излучения (рентгеновские лучи, ультрафиолетовые лучи), продукты радиоактивного распада. Наиболее активными химическими мутагенами являются алкилирующие соединения (иприт, формальдегид, противоопухолевые цитостатики), вызывающие "сшивание" нитей ДНК и нерасхождение хромосом при клеточном делении.

Мутагенами являются свободные радикалы, образующиеся под влиянием ионизирующего излучения, ультрафиолета и других воздействий, метаболиты-аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований, включающиеся в структуру ДНК или РНК вместо обычных компонентов, например бромурацил и др. Мутагенными свойствами обладают и многие другие химические соединения, такие как нитрозосоединения, полициклические аминоуглероды, яды митотического веретена клетки (типа колхамина), соли тяжелых металлов.

Свойствами биологических мутагенов обладают ДНК- и РНК-содержащие вирусы, которые являются переносчиками онкогенов. При трансфекции онкогенов в соматические клетки возникает их опухолевая трансформация.

Не всякая мутация проявляется в фенотипе; это связано с тремя главными обстоятельствами. Во-первых, большинство мутаций приводят к появлению рецессивного патологического аллеля, который подавляется соответствующим доминантным аллельным геном; во-вторых, существует репа-ративная система, обнаруживающая аномальные гены, устраняющая их из ДНК и восстанавливающая структуру на основе второй ее спирали; в-третьих, имеются обратные мутации, возвращающие мутированные гены в нормальное состояние. Нарушение работы этих механизмов ингибирования и восстановления свойств генов становится важным условием возникновения наследственной патологии.

Среди патогенных условий, способствующих возникновению наследственных болезней, наиболее важное значение имеют следующие. Прежде всего это браки между близкими родственниками; в связи с тем что такие браки значительно увеличивают вероятность появления гомозиготных пар патологических рецессивных аллельных генов, частота рецессивных аутосомных болезней возрастает в несколько десятков раз. Большое значение в возникновении наследственной патологии, связанной с нарушением расхождения хромосом при мейозе (хромосомная патология), имеет возраст родителей. У матерей в возрасте после 35-40 лет частота спонтанных выкидышей и хромосомных болезней детей возрастает.

Определенное значение в увеличении частоты мутаций и их проявлений в дочерних соматических клетках имеет ослабление механизмов антимутационной защиты. Указанные патогенные условия определяют важные пути профилактики наследственных и опухолевых заболеваний.

Механизмы возникновения наследственной патологии. Генные и хромосомные изменения

По характеру и распространенности изменения генетического материала выделяют три формы мутационных изменений - генные (точечные), хромосомные и геномные.

Генные изменения характеризуются трансформацией структуры гена, т.е. молекулярной организации участка ДНК, включающего азотистые основания. Это может быть, например, замена одного основания на другое или изменение их последовательности. Генные мутации могут возникать также вследствие нарастания числа триплетных повторов нуклеотидов до предела, свыше того уровня, который протекает без изменения фенотипа.

Такая экспансия определенных триплетов приводит к нарушению работы генов ("динамические" мутации). Определение подобных молекулярных изменений генов связано с применением специальных методов исследования ДНК (метод молекулярной гибридизации) или же анализом проявлений в форме определения белковых (ферментных, рецепторных) трансформаций.

Наследственные заболевания, связанные с генными мутациями, весьма распространены: например, существует большая группа ферментопатий, обычно наследуемых как аутосомный рецессивный признак.

Хромосомные изменения характеризуются трансформацией структуры хромосом, что нередко обнаруживается при раздельном их морфологическом анализе. Хромосомные аберрации (от лат. aberatio - отклонение) проявляются делецией (отрыв участка хромосомы), инверсией (поворот участка хромосомы), транслокацией (перемещением участка в другое место той же или другой хромосомы), фрагментацией хромосомы и другими явлениями.

Геномные изменения характеризуются отклонением от нормы числа хромосом, что проявляется уменьшением или увеличением их количества. Хромосомные и геномные мутации лежат в основе большой группы наследственных заболеваний, получивших название "хромосомные болезни".

В соответствии с закономерностями передачи информации в клетке (ДНК- РНК - белок) появление мутированного гена может приводить к снижению (утрате) синтеза белка, появлению патологического белка, неспособного выполнять ту или иную функцию, или дерепрессии гена и появлению эмбрионального белка.

Так, при афибриногенемии (аутосомное рецессивное наследование) утрачивается способность гепатоцитов синтезировать фибриноген, а при гемофилии А (рецессивное, сцепленное с полом наследование) - полноценного антигемофильного глобулина (фактор VIII свертывания крови). При серповидно-клеточной анемии (S-гемоглобиноз) в 6-й позиции глобина глутаминовая кислота заменяется на валин, что влечет за собой изменение свойств гемоглобина и эритроцитов (аутосомное рецессивное наследование). В случае талассемии (доминантное или рецессивное аутосомное наследование) образуются эмбриональные гемоглобин и эритроциты; последние приобретают мишеневидную форму и быстро гемолизируются.

Мутированный ген. Доминантные формы патологии

Мутированный ген может находиться в аутосомах или в половых хромосомах, в связи с чем выделяют аутосомную патологию и патологию, сцепленную с половыми хромосомами (или сцепленную с полом). Каждая из них отличается своими особенностями наследования признаков.

По активности гена, т. е. его способности реализоваться в фенотипе, выделяют доминантные и рецессивные мутации. Доминантным является аллельный ген, который проявляется в фенотипе у гомозиготных и гетерозиготных особей по данному признаку, а рецессивным- ген, который проявляется в фенотипе только у гомозиготных. Однако аллели могут проявлять не только крайние свойства. Существуют мутации, приводящие к появлению аллельных генов с полудоминантными и кодоминант-ными свойствами. Полудоминантные аллели проявляются и в гомозиготе, и в гетерозиготе, но экспрессивность признака, его выраженность - наибольшая в гомозиготе. Кодоминантные аллели у гетерозиготных особей определяют появление признаков обоих свойств.

С практической точки зрения важное значение имеет разделение наследственной патологии на три основные группы. К первой группе относятся моногенные заболевания, которые наследуются как аутосомно-доминантные или аутосомно-рецессивные признаки, а также как признаки, сцепленные с половыми хромосомами. Вторую группу составляют хромосомные болезни, определяющиеся нарушением структуры или числа хромосом. К третьей группе относятся полигенные заболевания или болезни с наследственной предрасположенностью.

Моногенные аутосомные заболевания следуют законам (правилам) Менделя. В соответствии с законом единообразия потомков первого поколения, у гомозиготных родителей, один из которых имеет доминантный ген, все потомки одинаковы по доминирующему признаку и похожи на родителя, имеющего этот ген (первый закон Менделя: АА х аа = Аа, где А - доминантный ген). В соответствии с законом расщепления признаков, у гетерозиготных родителей в следующем поколении признаки расщепляются в соотношении 3:1 (второй закон Менделя: Аа х Аа = 1АА + 2Аа + 1аа, где а - рецессивный признак). Хотя законы Менделя имеют определенные ограничения (необходимость учета явления пенетрантности генов, эпистаза и др.), они отражают реальные процессы и служат целям прогнозирования появления в потомстве моногенных аутосомных заболеваний.

При доминантно-аутосомном наследовании, если у одного из больных родителей имеется доминантный ген, вероятность появления больных детей вне зависимости от пола составляет 50 % (Аа х аа = 2Аа + 2аа). Этот тип наследования лежит в основе ряда заболеваний, сопровождающихся нарушением синтеза структурных белков и белков, несущих специфические функции, например гемоглобина. К таким заболеваниям относятся хорея Гентингтона, при которой возникает поражение подкорковых ядер с развитием гиперкинезов, расстройств психики, деменции; нейрофиброматоз, для которого характерны множественные невриномы по ходу периферических нервов с расстройствами чувствительности и движений; метгемоглобиноз, при котором образуется окисленная форма гемоглобина и возникает гемическая гипоксия; множественные дефекты скелета и внутренних органов.

Дефекты развития скелета - ахондроплазия, синфалангия (сращения фаланг пальцев), полидактилия (многопалость), а также некоторые болезни глаз - глаукома (повышение внутриглазного давления), астигматизм (искривление светопроводящих структур хрусталика глаза) передаются по аутосомно-доминантному типу.

Ахондроплазия характеризуется недоразвитием хрящевой части скелета, обусловленным наследственной ферментопатией. При этом наблюдаются низкий рост, искривление нижних конечностей, деформация лица и др. Заболевание весьма редкое, и большая часть случаев возникает вследствие мутаций половых клеток здоровых родителей. Еще одним примером аутосомно-доминантной патологии может быть синдром Холта - Орама (синдром сердца и руки I), проявляющийся незаращением межпредсердной и/или межжелудочковой перегородки и разного вида дефектами развития костей руки и кисти.

Аутосомно-рецессивная форма патологии. Сцепленные с полом формы патологии

При аутосомно-рецессивном наследовании мутированный ген проявляется фенотипическими признаками только в гомозиготе; у гетерозиготных родителей такой ген не проявляется, но они становятся носителями мутированного гена. В подобном случае у ближайших потомков вероятность появления патологического признака (болезни) составляет 25 % (второй закон Менделя) вне зависимости от их пола. Частота аутосомно-рецессивных заболеваний особенно высока среди жителей-изолянтов, где существуют браки между близкими родственниками.

Аутосомно-рецессивные болезни являются наиболее распространенными среди всей наследственной патологии и включают большую группу ферментопатий, приводящих к болезням обмена веществ, крови, в том числе гемостаза, иммунной системы, почек (тубулопатии) и др. Широко распространены наследственные дефекты аминокислотного обмена. Во многих странах проводят массовое обследование новорожденных на предмет выявления в моче оксифенилуксусной кислоты, являющейся продуктом нарушенного обмена аминокислоты фенилаланина, вызванного дефектом одного фермента - фенилаланингидроксилазы. При этом возникает блок превращения фенилаланина в тирозин; концентрация фенилаланина в тканях повышается.

В результате нарушается работа нервных клеток с развитием у ребенка умственной отсталости - "фенилпировиноградного слабоумия". При мутационном дефекте фермента тирозиназы нарушается синтез пигмента меланина из аминокислоты тирозина - возникает альбинизм, проявляющийся в обесцвечивании кожи, волос, радужки глаза. К наследственным ферментопатиям относятся также болезни обмена веществ, называемые болезнями накопления: гликогенозы и липидозы.

Данные заболевания имеют особенности наследования признаков патологии в связи с тем, что мутированный ген обычно находится в Х-хромосоме и является чаще всего рецессивным, т.е. проявляется в фенотипе только в гомозиготном состоянии. Таким образом, женщина (XX) может быть либо гомозиготной, т.е. больной, либо гетерозиготной, т.е. носителем мутированного гена.

Напротив, мужчина (XY) при наличии патологического гена в Х-хромосоме будет больным, так как он гемизиготен (нет аллеля гена из-за отсутствия второй Х-хромосомы). Часты ситуации, когда женщина является носителем (Х"Х), а мужчина здоров (XY); в браке вероятность рождения больного мальчика составляет 50 %, но все девочки должны быть здоровы, хотя половина из них является носителем мутированного гена (ХnХ х XY = ХnХ + ХnY + XY).

Характерным для данной формы патологии является то, что носителями мутированного гена обычно являются женщины, а страдают соответствующими заболеваниями мужчины.

Формы сцепленной с полом патологии. Хромосомные формы патологии

Доминантные формы патологии, сцепленные с Х-хромосомой, очень редки, хотя принципиально существуют, например фосфат-диабет. В этом случае ген проявляется в фенотипе при любом сочетании половых хромосом (XX, XY, X0, XXY и др.), и у отца, больного данным заболеванием, все мальчики будут здоровыми, а девочки - больными. Наличие патологии, сцепленной с Y-хромосомой, - также крайне редкое явление.

Наследственные заболевания, сцепленные с Х-хромосомой, имеют широкое распространение; таким образом наследуется цветовая слепота (дальтонизм), гемофилии А и В (дефицит VIII и ЕХ факторов свертывания крови), некоторые формы агаммаглобулинемий, мышечная дистрофия Дюшенна, некоторые формы подагры (синдром Леша - Найхмана), гаргоилизм (от франц. gargoilla - человек с отталкивающим лицом) и др. При гаргоилизме (форма болезней Гунтера) обнаруживаются макроцефалия, горб, карликовый рост, глухота и умственная отсталость.

Существуют заболевания, не сцепленные с полом, но зависимые от пола. Зависимые от пола признаки кодируются генами, локализованными в ауто-сомах, однако их проявление связано с полом. Так, например, ген, определяющий признак плешивости, является доминантным только у особей мужского пола, в то время как в женском организме для облысения необходима гомозиготность по этой доминантной аллели, в связи с тем что женские половые гормоны (эстрогены) препятствуют проявлению этого гена, а мужской половой гормон (тестостерон) способствует его проявлению.

Хромосомные формы патологии

Хромосомные болезни возникают вследствие нарушения структуры или числа хромосом и имеют особенности возникновения, механизмов развития и проявлений. Хромосомные болезни обычно возникают у детей здоровых родителей и не передаются по наследству. Они развиваются в результате хромосомных мутаций половых клеток и нарушения их мейоза, т.е. редукционного деления хромосом при образовании гамет (зрелых половых клеток). В возникновении таких аномалий имеют важное значение мутагены разной природы и возраст матери.

Нерасхождение хромосом в мейозе. Частичные трисомии и моносомии

Хромосомная патология может возникать вследствие нарушения расхождения всего набора хромосом в мейозе. Образуются гаметы с нередуцированным числом хромосом, которые имеют не по одному набору хромосом, а по два. При оплодотворении такой яйцеклетки гаметами с гаплоидным или диплоидным набором хромосом образуются полиплоидные зиготы.

Полиплоидные организмы обычно имеют грубые пороки развития и погибают в раннем эмбриональном периоде. Возможно нарушение расхождения отдельных хромосом в наборе; образуются гаметы, в которых отсутствует или имеется лишняя хромосома. Поэтому возникающая при оплодотворении зигота характеризуется моно-, три- или тетрасомией. Чаще всего такие расстройства несовместимы с жизнью организма и приводят к спонтанным выкидышам.
Нарушения структуры или числа хромосом в половых клетках могут касаться аутосом или половых хромосом.

Из всех синдромов, возникающих вследствие нерасхождения аутосом, наиболее распространенной патологией является болезнь Дауна (95 % от числа всех трисомий по аутосомам). При болезни Дауна наблюдается трисомия 21-й хромосомы. Клиническими признаками болезни являются низкий рост, широкое круглое лицо, близко расположенные глаза с узкими глазными щелями, полуоткрытый рот.

Для болезни характерны также идиотия и дефекты сердечно-сосудистой системы (пороки сердца и крупных сосудов). При синдроме Эдвардса, характеризующемся трисомией по 18-й хромосоме, имеются множественные физические пороки развития: общая гипотрофия новорожденного, задержка психомоторного развития, крипторхизм, порок сердца, грыжи и многие другие. Синдром Патау, трисомия по 13-й хромосоме, характеризуется микроцефалией, полидактилией, наличием расщелины верхней губы и неба.

Частичные трисомии и частичные моносомии выявляются при анализе причин врожденных дефектов развития новорожденных детей. Несбалансированность по генам каждой из хромосом проявляется у новорожденных в виде специфических признаков. Так, например, частичная моносомия короткого плеча 5-й хромосомы дает патологию, описанную как синдром "кошачьего крика" при котором имеются аномалии развития нижней челюсти и гортани, что сопровождается характерным изменением голоса, а также микроцефалия, пороки сердца, четырехпалость и др.

При нерасхождении половых хромосом формируется группа синдромов, для которых с клинической точки зрения наиболее характерны интеллектуальное и половое недоразвитие наряду с физическими дефектами. Так, при синдроме Тернера - Шерешевского у пациента женского пола (генотип ОХ) обнаруживаются отставание в развитии (низкий рост), половой инфантилизм, бесплодие, иногда умственная отсталость, пороки сердца и др.

У женщины при трисомий X (генотип XXX) имеются умственная отсталость и нарушения физического развития. При синдроме Клайнфелтера (генотип XXY) или сверх Клайнфелтера - (XXXY) наблюдается высокий рост с непропорционально длинными конечностями, гипоплазия яичек, недоразвитие вторичных половых признаков, бесплодие, склонность к асоциальному поведению.

Причиной нерасхождения одной из пар хромосом (аутосом или половых хромосом) при образовании гамет могут быть дистрофические процессы, возникающие с возрастом. Имеются данные, что суммарный риск иметь ребенка с трисомией по 13-й, 18-й, 21-й хромосоме для женщин после 45 лет увеличивается в 60 раз. В хромосомной патологии выделяют синдромы, связанные с несбалансированными хромосомными перестройками, т.е. с избытком или недостатком генетического материала одной из парных хромосом (Н.П.Бочков).

Появление несбалансированных хромосомных перестроек генотипа потомков возникает у фенотипически нормальных родителей, имеющих сбалансированные хромосомные нарушения (например, транслокацию участка одной хромосомы на другую непарную ей хромосому). При оплодотворении яйцеклетки гаметами, содержащими транслоцированные участки, после образования диплоидного набора хромосом дополнительный, транслоцированный, участок дает эффект частичной трисомии по содержащимся в нем генам. Вместе с тем в одной из мужских гамет возникает дефицит соответствующего участка хромосомы, и при образовании зиготы возникает эффект частичной моносомии по этому участку хромосомы у потомка.

Наследование предрасположенности к болезням. Наследственность и реактивность

Существует большое число заболеваний, в возникновении которых существенное значение имеют не только патогенные факторы окружающей среды, но и генетическая предрасположенность. Предрасположенность к заболеванию является сложной формой взаимодействия организма с окружающей средой, и эта предрасположенность наследуется полигенно. В системе генов, влияющих на наследование признака, выделяют основные гены и гены модификаторы, усиливающие или ослабляющие действие основных генов, что отражается на степени их проявления в фенотипе - экспрессивности.

В связи с тем что предрасположенность зависит от системы генов и действие основных генов регулируется влиянием генов-модификаторов, соответствия законам Менделя в передаче признаков потомству в этих случаях не наблюдается. Предрасположенность может носить градуальный характер, определяя степень чувствительности организма к болезнетворным факторам окружающей среды. Особенностью подобных заболеваний является большое количество факторов, влияющих на их возникновение и развитие. Поэтому такие заболевания называют мультифакториальными.

К таким заболеваниям с наследственной предрасположенностью относятся многие аллергические болезни, атеросклероз, язвенная болезнь, ишемическая болезнь сердца, различные кожные заболевания (псориаз и др.), эндогенные психозы. Роль наследственных факторов в этиологии таких болезней доказывается их семейным характером и высокой степенью конкордантности (совпадения) у однояйцевых близнецов.

Наследственность и реактивность. Реактивность организма формируется под влиянием генотипа и внешней среды, поэтому реакции организма на внешние воздействия, в том числе лекарственные, в значительной степени являются наследственно обусловленными. Некоторые виды изменений реактивности организма могут способствовать развитию тяжелых заболеваний, формируя преморбидные состояния.

Так, генетически обусловленные нарушения способности к репарации ДНК, связанные с низкой активностью соответствующих ферментов (эндонуклеазы, ДНК-полимеразы), резко повышают частоту точечных мутаций и хромосомных аберраций. Увеличивается риск возникновения злокачественных опухолей и лейкозов. Все такие состояния, предшествующие болезням, передаются по аутосомно-рецессивному типу и называются болезнями репарации ДНК.

К ним относятся пигментная ксеродерма, миелодиспластический синдром и др. При пигментной ксеродерме наблюдаются повышенная чувствительность к ультрафиолетовым лучам, нарушения кожной пигментации, поражения роговицы, атрофические и рубцовые изменения кожи, вызванные облучением. На измененных слизистых оболочках и коже часто развиваются опухоли; риск развития кожного рака увеличен в 1000 раз. Миелодиспластический синдром в 40-50 % случаев переходит в острый лейкоз.

Наследование синтеза ферментов. Врожденная патология

Синтез ферментов определяется соответствующими генами, но эти гены активируются субстратами обменной реакции и подавляются продуктами распада образующихся белков. С индукцией микросомальных белков - ферментов печени, разрушающих токсические и лекарственные препараты, связано повышение толерантности к некоторым веществам, применяемым при лечении (барбитураты, кофеин, этанол, бутадион и др.), и возрастание терапевтических доз при длительном применении лекарственных препаратов.

При наследственных дефектах ферментных систем, вызванных мутациями соответствующих генов или обусловленных полигенно изменениями реактивности, метаболизм лекарственных препаратов и других веществ нарушается, может прекращаться их обезвреживание и выведение. Изменения реакции на препарат проявляются различными симптомами непереносимости или передозировки. Некоторые лица не переносят самые обычные пищевые продукты: молоко (мальтозу), изделия из злаков, содержащие белок плотен, из-за отсутствия или дефицита тех или иных ферментов желудка и кишечника.

Известно также, что алкоголь обостряет течение заболевания при наследственных нарушениях пуринового обмена (подагре), а применение салицилатов может спровоцировать кровотечение при гемофилиях. Некоторые северные народности подвержены действию алкоголя в большей степени, чем жители средней полосы. К развитию инфекционных заболеваний и опухолей предрасполагают наследственные иммунодефициты. Необычная реакция на лекарства, профессиональные вредности, вещества, загрязняющие среду обитания, может быть связана с единичными мутациями или наследоваться полигенно.

Врожденная патология

Врожденная патология - это расстройства жизнедеятельности, возникающие в результате воздействия патогенных факторов внутриутробно на плод или при прохождении ребенка через родовые пути и выявляемые к моменту рождения. Особенно важное значение среди них имеют фенокопии - врожденные формы патологии, сходные по клинической картине с наследственными формами патологии.

Так, известен наследственный гипотиреоз, являющийся аутосомным рецессивным заболеванием, и врожденный гипотиреоз (врожденная микседема, спорадический кретинизм), обнаруживаемый у новорожденных от матерей, подвергнутых облучению во время беременности, получавших в этот период тиреостатические препараты или имевших в пище дефицит йода. Проявления синдрома Марфана (порок сердца, смещение глазного яблока, арахнодактилия и др.) могут быть следствием аутосомного доминантного наследственного заболевания или инфицирования плода во время беременности вирусом краснухи.

Среди врожденных форм патологии часто встречаются уродства, или тератогенные расстройства (от греч. teras - урод), и нарушения формирования пола, которые возникают вследствие изменения морфогенеза тканей и органов в процессе внутриутробного развития. Тератогенные нарушения развиваются под влиянием многих факторов, например при действии на организм ребенка во время беременности алкоголя, дефицита йода и витаминов, ионизирующего излучения, ряда вирусов (кори, краснухи и др.), лекарственных препаратов при неправильном использовании.

Морфогенез. Эмбриогенез и его генетика

Морфогенез - развитие тканей и органов из соответствующей закладки, представляет собой реализацию генетической программы, заложенной в геноме оплодотворенной яйцеклетки. Эта поэтапная реализация определяется взаимодействием генов с цитоплазмой яйцеклетки, а впоследствии с окружающими тканями и материнским организмом. Влияние внутренней среды на морфогенез называется эмбриональной индукцией.

Стойкая репрессия и активация генов в процессе эмбриональной индукции осуществляется с помощью индукторов (эвокаторов), в качестве которых могут выступать белки, нуклеопротеиды, гормоны. В экспериментальных условиях, если ткани-мишени отделить от тканей-индукторов (окружающих тканевые закладки) непроницаемым для макромолекул экраном, то дифференцировка экранированных тканей приостанавливается. Индукторы воздействуют на гены через регуляторные элементы - эксхансеры и промоторы.

В эмбриогенезе существуют периоды, в течение которых происходит наиболее интенсивное развитие органов и систем. Эти периоды являются критическими для формирования соответствующих структур, так как в это время повышается чувствительность тканей к тератогенным факторам среды (радиации, лекарственным препаратам, вирусам и др.). Наибольший риск тератогенных эффектов наблюдается в конце 1-й недели беременности (I критический период), 3-8-й недели (II критический период), 18-22-й недели (III критический период).
Кроме того, во время интенсивного развития половой системы (12-14-я неделя) повышается риск возникновения аномалий половых органов.

Вследствие локального нарушения морфогенеза могут формироваться тератомы, состоящие из дистопически расположенных закладок зародышевых тканей. Эти ткани могут образовывать опухоли, включающие производные разных эмбриональных тканей (волосы, зубы, мышцы и др.), так называемые миксомы.

В процессе онтогенеза происходит развитие половых различий - половая дифференцировка. Половая дифференцировка определяется генотипом, т.е. наследуемыми факторами, и онтогенетически - путем воздействия индукторов на формирование репродуктивной системы. Нарушения в этих сферах детерминации пола могут приводить к стерильности и интерсексуальности. Согласно концепции формирования пола, первичная его детерминация осуществляется геном короткого плеча Y-хромосомы, под влиянием которого индифферентная гонада превращается в семенник.

При отсутствии Y-хромосомы действие овариальных генов Х-хромосомы приводит к образованию яичника, который выделяет эстрогены и определяет образование женских половых органов из клеток мюллерова канала. Если происходит детерминация по мужского типу, гормоны семенника блокируют развитие производных мюллерова канала (клетки Сертоли семенника выделяют антимюллеровский фактор), а тестостерон, продуцируемый клетками Лейдига, и дегидротестостерон, образующийся из него, формируют мужской фенотип особи. Таким образом можно выделить первичные (хромосомные) и вторичные, индуцированные во внутриутробном периоде, механизмы формирования пола. Часть патологии детерминации пола (синдромы Клайнфелтера, Тернера-Шерешевского, трисомии X) связана с нерасхождением Х-хромосом при гаметогенезе и рассмотрена выше.

В случаях клеточного мозаицизма разные участки тела могут содержать неодинаковые наборы половых хромосом (XY/XO, XY/XX). Такие сочетания возникают в результате оплодотворения одной яйцеклетки с двумя ядрами двумя сперматозоидами, содержащими Х- или Y-хромосому, либо утраты Y-хромосомы клетками в раннем эмбриональном периоде. Индивиды обладают одновременно мужскими и женскими гонадами или одной, содержащей 2 вида тканей. Такое явление называется истинным гермафродитизмом. У больных наблюдаются иногда не полностью сформированные органы репродуктивной системы обоих полов, что, однако, поддается хирургической коррекции.

Хотите читать всё самое интересное о красоте и здоровье, подпишитесь на рассылку !

Наследственность – свойство клеток и организмов передавать свои анатомо-физиологические признаки (особенности) потомкам. Процесс передачи этих признаков – наследование. Передача осуществляется с помощью генов – материальных единиц наследственности. От родителей потомкам передаются не признаки в готовом виде, и информация (код) о синтезе белка (фермента), детерминирующего этот признак. Гены – участки молекулы ДНК. Они состоят из кодонов. Каждый кодон представляет собой группу из 3 нуклеидов и, ≥, явл-ся нуклеотидным триплетом. Каждый кодон кодирует инфор-ию о стр-ре аминокислот и местоположение ее в белковой молекуле. Гены собираются в блоки, а последние в ДНК-нити, которые образуют хромосому . Общее число хромосом у человека в соматической кл-ке 46, в гамете – 23.

Причины наследственных болезней : Стартовое звено патогенеза наследственных заболеваний - мутации - нарушения структуры генов, хромосом или изменение их числа. В зависимости от уровня организации генетического материала (ген, хромосома, геном) говорят о мутациях генных, хромосомных и геномных.

Причинами мутаций могут быть различные факторы. Их обозначают как мутагены, а изменения, приводящие к возникновению мутаций, называют мутационным процессом. В результате мутационного процесса возникают разные виды мутаций. Изменения генетического материала разнообразны (делеции, вставки и т.д.), что позволяет подразделить мутации по механизму дефекта генетического материала (типы мутаций).

Мутагены (равно и вызываемые ими мутации) классифицируют по происхождению (источнику) на эндогенные и экзогенные , а по природе на физические, химические и биологические .

1)Экзогенные мутагены. Их большинство, к ним относятся различные и многочисленные факторы внешней среды (радиационное излучение, алкилирующие агенты, окислители, многие вирусы).

2)Эндогенные мутагены образуются в процессе жизнедеятельности организма (мутации могут возникать под влиянием свободных радикалов, продуктов липопероксидации).

1)Физические мутагены - ионизирующее излучение и температурный фактор.

2)Химические мутагены - самая многочисленная группа мутагенов. К химическим мутагенам относятся: сильные окислители или восстановители (нитраты, нитриты, активные формы кислорода); алкилирующие агенты (йодацетамид); пестициды (гербициды, фунгициды); некоторые пищевые добавки (ароматические углеводороды, цикламаты); продукты переработки нефти; органические растворители; JIC (цитостатики, содержащие ртуть средства, иммунодеп-рессанты); другие химические соединения.

3)Биологические мутагены: вирусы (например, кори, краснухи, гриппа); Аг некоторых микроорганизмов.

В результате мутаций образуется аномальный ген с измененным кодом. Реализация действия аномального гена – завершающее звено патогенеза наследственных болезней. Различают несколько путей реализации аномального гена, образовавшегося вследствие мутаций:

1-й путь реализации действия аномального гена: аномальный ген, утративший код нормальной программы синтеза структурного или функционально важного белка > прекращение синтеза иРНК > прекращение синтеза белка > нарушение ж/д > наследственная болезнь (гипоальбуминемия, гемофилия А);

2-й путь реализации действия аномального гена: аномальный ген, утративший код нормальной программы синтеза фермента > прекращение синтеза иРНК > прекращение синтеза белка-фермента > нарушение ж/д > наследственная болезнь (энзимопатическая метгемоглобинемия, гипотиреоз, альбинизм, алкаптонурия);

3-й путь реализации действия аномального гена: аномальный ген с патологическим кодом > синтез патологической иРНК > синтез патологического белка > нарушение ж/д > наследственная болезнь (серповидно - клеточная анемия).

Инициальным звеном патогенеза наследственных болезней являются мутации - внезапное скачкообразное изменение наследственности, обусловленное изменением структуры гена, хромосом или их числа, то есть характера или объема наследственной информации.

С учетом различных критериев предложено несколько классификаций мутаций. Согласно одной из них различают спонтанные и индуцированные мутации. Первые возникают в условиях естественного фона окружающей и внутренней среды организма, без каких-либо специальных воздействий. Причиной их может быть внешняя и внутренняя естественная радиация, действие эндогенных химических мутагенов и т.п. Индуцированные мутации вызываются специальным целенаправленным воздействием, например, в условиях эксперимента.

По другой классификации выделяют специфические и неспецифические мутации. Оговоримся, что большинство генотипов не признает наличия специфических мутаций, полагая, что характер мутаций не зависит от качества мутагена, что одинаковые мутации могут быть вызваны разными мутагенами, а один и тот же мутаген может индуцировать разные мутации. Сторонниками существования специфических мутаций являются И.П. Дубинин, Е.Ф. Давыденкова, Н.П. Бочков.

По виду клеток, поврежденных мутацией, различают соматические, возникающие в клетках тела, и гаметные мутации - в половых клетках организма. Последствия тех и других неоднозначны. При соматических мутациях болезнь развивается у носителя мутаций, потомство от такого рода мутации не страдает. Например, точечная мутация или амплификация (умножение) протоонкогена в соматической клетке может послужить началом опухолевого роста у данного организма, но не у его детей. При гаметных мутациях, наоборот, организм-носитель мутации не болеет. Страдает от такой мутации потомство.

По объему, затронутого мутацией, генетического материала мутации делят на генные иди точечные (изменения в пределах одного гена, нарушается последовательность или состав нуклеотидов), хромосомные абберации или перестройки, изменяющие структуру отдельных хромосом, и геномные мутации, характеризующиеся изменением числа хромосом.

Хромосомные абберации, в свою очередь подразделяются на следующие виды:

делеция (нехватка) - вид хромосомной перестройки, при которой выпадают отдельные участки и соответствующие им гены хромосомы. Если последовательность генов в хромосоме изобразить рядом цифр 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 . 10000, то при делеции участка 3-6 хромосома укорачивается, а последовательность в ней генов меняется (1, 2, 7, 8 10000). Примерами врожденной патологии, связанной с делецией является синдром «кошачьего крика», в основе которого лежит делеция сегмента р1 - p-eг (короткого плеча) 5-ой хромосомы. Болезнь проявляется рядом дефектов развития: лунообразное лицо, антимонголоидный разрез глаз, микроцефалия, вялый надгортанник, своеобразное расположение голосовых связок, в результате чего плач ребенка напоминает крик кошки. С делецией от одной до четырех копий Нв - генов связано развитие одной из форм наследственных гемоглобинопатий - α-талассемии (см. раздел «Патофизиология системы крови»);

дупликация - вид хромосомной перестройки, при которой участок хромосомы и соответствующий блок генов удваивается. При принятой выше нумерации генов в хромосоме и дупликации на уровне 3-6 генов последовательность генов в такой хромосоме будет выглядеть следующим образом - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 3, 4, 5, 6, 7, 8 - 10000. Сегодня известны различные варианты дупликаций (частичные трисомии) практически для всех аутосом. Встречаются они сравнительно редко.

инверсия - вид хромосомной перестройки, при которой участок хромосомы (например, на уровне генов 3-6) поворачивается на 180° - 1, 2, 6, 5, 4, 3, 7, 8 10000;

транслокация - вид хромосомной перестройки, характеризующийся перемещением участка хромосомы на другое место той же или другой хромосомы. В последнем случае гены транслоцированного участка попадают в другую группу сцепления, другое окружение, что может способствовать активации «молчавших» генов или, наоборот, подавлять активность в норме «работающих» генов. Примерами серьезной патологии, в основе которой лежат явления транслокации в соматических клетках, могут быть лимфома Беркитта (реципрокная транслокация между 8-й и 14-ой хромосомами), миелоцитарный лейкоз - реципрокная транслокация между 9-й и 22-ой хромосомами (подробнее см. в разделе «Опухоли»).

Заключительным звеном патогенеза наследственных болезней является реализация действия аномального гена (генов). Различают 3 основных ее варианта:

Если аномальный ген утратил код программы синтеза структурного или функционально важного белка нарушается синтез соответствующих информационной РНК и белка. В отсутствии или при недостаточном количестве такого белка нарушаются процессы, в осуществлении которых на определенном этапе данному белку принадлежит ключевая роль. Так, нарушение синтеза антигемофильного глобулина А (фактора VIII), В (фактора IX), плазменного предшественника тромбопластина (фактора XI), которым принадлежит исключительно важное значение в осуществлении различных этапов внутреннего механизма I фазы свертывания крови, ведет к развитию гемофилии (соответственно: А, В и С). Клинически болезнь проявляется гематомным типом кровоточивости с поражением опорно-двигательного аппарата. Преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей, обильные кровотечения даже при легких травмах, гематурия. Гемофилия А и В наследуются сцеплено с Х хромосомой, рецессивно. Гемофилия С наследуется по доминантному или полудоминантному типу, аутосомно.